科學家發現一個位於「危險地帶」的基因變異，可以讓人體慣常消耗更多的能量，彷彿開了燃脂外掛。更幸運的是，這種變異不會導致癌變。
這個夏天，國內疫情高峰過去了，但宅出來的肉還是不離不棄。曾幻想默默減肥，復出時和小龍女出關那樣驚艷世界的吃貨們表示十分委屈：誰能料到還有「無接觸外賣」這種魔鬼服務啊。
更氣人的是，總有些拉仇恨的傢伙，從不見他們在健身房裡揮汗如雨，關在家裡胡吃海喝就是不見胖。不必多問，問了就是「我就這體質」。
「體質」這個詞，頗有點宿命論的調調。但在科學家眼中，越玄乎的東西就越有挖掘的價值。
一直以來大家順理成章地把胖子們作為研究對象，但最近哥倫比亞大學的一個團隊卻另闢蹊徑，研究起了那些只吃不胖的瘦子們。結果還真發現一個「外掛」：他們體內一個名為ALK（間變性淋巴瘤激酶）的基因上帶有的特殊變異，在幫助他們抵抗體重增加，保持苗條。
等等，這個基因的名字怎麼還和「淋巴瘤」有關？你沒看錯，ALK其實是一個著名的「致癌基因」，它的突變常和淋巴瘤、肺癌等多種癌症有關，是診斷時常用的標記物之一，在腫瘤研究領域早已名聲在外。但一個癌症標誌物，居然和抵抗肥胖有關，這就很值得玩味了。
神奇瘦子在哪裡？
成不了維密超模事小，太胖真的會導致很多惱人的疾病：內分泌失調、糖尿病、冠心病、甚至癌症。1997年世界衛生組織就正式承認「過度肥胖是一種疾病」。那怎麼判斷是不是過度肥胖呢？最簡單的方法就是用身體質量指數（簡稱BMI）來估算：將體重（千克）除以身高（米）的平方。假設某人身高1.8米，重70公斤，那他的BMI=70/(1.8)2，約21.6。
在我國，BMI大於24視為體重超重，28以上則為肥胖症，需要醫學干預了。
肥胖程度與BMI指數（中國標準），>24就有點胖了 | 作者整理
研究人員對那些BMI很低，但健康狀況良好的瘦子們尤其感興趣：除了少數健身狂魔，如果大家都吸一樣的霾，吃一樣的小龍蝦，這些瘦子怕不是有什麼共同的神奇屬性吧？比如自帶特殊基因。
所謂千人千面，每個人的DNA都有很多不同的地方，要找到和「瘦」有關的規律，就不能只看幾個人。不過，滿世界地去找瘦子（還得是健康的瘦子，厭食症、營養不良都不能算）顯然不是效率最高的方法。好在現在有了一種「生物銀行」。
科研界的網購式體驗
生物銀行（biobank）是統一收集、管理大量人類生物樣本（如血液、細胞、器官或DNA等）的組織，通常由有資質的醫療或科研機構成立。主要有兩種：一種收的是正常人樣本，像臍帶血、骨髓等，以便天有不測風雲時救人救己；另一種是收集病人的樣本，為研究各種疾病提供材料。
通常，樣本入庫時，主人的信息如性別、年齡、種族、是否抽煙喝酒、疾病史等都會被詳細記錄。這樣的好處是，樣品的來源和背景都十分明確，便於管理和滿足不同研究的需要。
符合條件的研究機構，可以指定條件來篩選樣品：比如年齡小於50歲、排除XX疾病等。生物銀行能提供數量充足的樣本，省去研究人員大費周章招募試驗對象的辛苦。是不是很像網購的思路？但人類樣本不是簡單的商品，這裡只是打個比喻。申請樣品要經過嚴格的法律和倫理審查。
哥倫比亞大學這項研究的樣本來自愛沙尼亞生物銀行（Estonian Biobank）——世界上最大的基因樣本庫之一。
愛沙尼亞國家雖小，政府對推進國民基因研究卻很積極，甚至提供免費的DNA分析服務。2000年以來，這家生物銀行已經收集了超過20萬人的DNA樣本（83%來自愛沙尼亞公民，14%俄羅斯，3%其他國家）。研究團隊借用了其中47102名22-40歲人員的數據。
不足2%人擁有的「燃脂外掛」
很多人聽到「基因變異」都會聯想到癌症、怪物。其實，在世世代代的繁衍中，每個人的基因組中都帶有很多先天變異。人類的個體差異和緩慢進化，都與這類變異點點滴滴的積累有關。而那些致病致癌的突變，是指身體細胞的DNA在後天環境里受到輻射、毒素等有害刺激，短期內發生的變化，這種異常突變通常也不能遺傳。
真正和苗條體質有關的基因變異，應該具有一定遺傳性，因此在瘦子群體中有更高的出現頻率，要通過大規模人群基因組的橫向比較才能找到。
從大樣本人群中尋找關鍵變異示意圖（非本研究數據），縱坐標表示各個變異和「瘦子組」的關聯程度 | 作者供圖
研究人員先把生物銀行里篩到那4.7萬多個青年人的BMI值按年齡和性別進行了矯正，將BMI小於18的881人（約1.9%）歸入「瘦子組」，另將BMI值大小處於30~50百分位的3,173個人作為對照組。在比較兩組變異的分佈和頻率後，在瘦子組中發現了一個位於ALK基因區域的特殊變異。
ALK作為（突變後）「致癌基因」名聲不好，但原本也是正經人士，它位於人的二號染色體，編碼一種橫跨人體細胞膜的蛋白質，像橋樑一樣，能將外界信號傳入細胞，激發相應的功能。哺乳動物的ALK基因一般在胚胎期比較活躍，出生後就逐漸佛系，只在神經系統有少量表達。
平時沒啥存在感的角色一旦黑化放的都是大招。ALK基因如果在某些致癌因素影響下發生了突變，就可以不再依賴外界信號，自作主張向細胞內發佈異常信號，讓神經細胞野蠻生長，發生癌變。更得寸進尺，它可以和作用於其他器官的基因發生融合，合體之後的新基因能讓神經系統以外的器官也癌變。因此像肺癌、結腸癌等非神經系統的腫瘤病人體內常能發現ALK基因的融合性突變。
對於健康狀況良好的瘦子，令他們保持苗條的並不是致癌的融合突變，他們體內的ALK變異體並未逾矩，作用對象還是神經系統。進一步研究發現，這種變異體能讓人體的交感神經系統更興奮。
我們每個人都體會過交感神經極度興奮的狀態：就是當遇到危險時，身體的應激狀態。這時心跳加快，血壓上升，肌肉緊張，注意力高度集中，為戰鬥或逃跑作準備。可想而知這種狀態下身體會比平時消耗更多的能量。
一直處在應激狀態誰也吃不消，但瘦子們的ALK變異能讓他們在精神不焦慮的前提下，交感神經保持「微high」的狀態，同樣吃吃喝喝，能量卻慣性地消耗得更多，當然就不容易胖了。
研究人員在動物試驗中也做了進一步驗證：發現被抑制了ALK功能的果蠅，體內的甘油三酯水平就變得很低；而對小鼠敲除這個基因後，交感神經興奮度明顯增加，喂再多高脂肪飼料，都胖不起來。不遇癌症不出頭的ALK基因，看來本身和調節能量代謝有關，它默不作聲的時候對交感神經興奮性可能起的是限制性作用。
所以，防癌又減肥的神葯不遠了？
這次新發現，很自然讓人聯想到新型減肥藥的開發：既然ALK容易抽風致癌，還阻礙我們瘦成閃電，那發明一種抑制它的藥物豈不一舉兩得？
其實ALK的抑製劑早就有了。不少抗癌藥（如克唑替尼等、色瑞替尼等）正是靶向抑制ALK的。說起來，過去的研究里也有觀察到服藥後體重減輕的現象，不過癌症本身是對體力消耗很強的疾病，體重的進一步減輕就被歸為藥物的副作用了。何況這種減重作用並不持久，停葯後就會恢復，所以拿副作用一大堆的抗癌藥來減肥就先別想了。
那說了這麼多，最後還不能拿來用，我們到底圖個啥？
這些年，人們經常能看到一些刷新三觀的研究發現，撇開學術造假的害群之馬，有一個結論恐怕不得不承認：人體確實比我們想像的複雜得多。
就拿肥胖來說，以前我們總認為脂肪除了儲存能量一無是處，後來知道脂肪是合成激素的原料，對內分泌系統、生殖功能、甚至免疫功能都有影響；脂肪還分能主動分泌抑制食慾的「瘦素」，幫助我們控制體重，但糖尿病人卻普遍對「瘦素」的感應失靈，血糖、血脂的代謝紊亂可謂犬牙差互……
胖瘦調控和能量代謝的機制十分複雜，科學家們越想抽絲剝繭，越發現扯出來的是張大網。與胖瘦有關的基因也不止ALK一個，縱使它有四兩撥千斤的潛力，也註定只是這張大網中的一個節點。不過這項研究提示我們，可能還有更多和它一樣平時看似沒什麼作用、甚至堪為隱患的基因，在參與人體的調控。
人體像一個宇宙，科學家們之所以爆肝頭禿地研究那些我們連名字也聽不懂的基因和分子，就是為了點亮群星，將我們未知的真相看得更全面，在我們面對現有治療手段的副作用或療效瓶頸一籌莫展時，能找到新的突破口。
數萬年的漫長進化讓人體自帶修復各種bug的精妙功能，有生之年我們可能來不及搞清這具身體的所有奧秘，也沒有外掛基因加持，但只要儘可能保持合理的生活習慣，避免給身體無法承受的負擔，就能從全局上最大限度地保證健康。
(科普中國，作者 | 徐斯佳 日本京都大學醫學院，圖片來源pixabay)
